Dr. Mechoulam: homenaje al padre de la investigación del cannabis

El ser humano lleva miles de años consumiendo marihuana. Ya en la antigüedad, se descubrieron algunas de sus aplicaciones holísticas, y se utilizaba como fuente de papel, cuerdas y alimentos. Pero no fue hasta el siglo pasado cuando realmente empezamos a desvelar algunos de sus secretos mejor guardados.

Debemos agradecer a una serie de químicos, biólogos e investigadores su audacia a la hora de dar ciertos pasos para adquirir los conocimientos que tenemos en la actualidad sobre la marihuana.

Hay varias personas muy conocidas que han ayudado a descubrir los compuestos químicos de la planta y su forma de actuar en el cuerpo, pero ninguna de ellas ha recibido tantos elogios como el Dr. Raphael Mechoulam.

Por desgracia, Mechoulam nos dejó en marzo de 2023, después de toda una vida dedicada a la investigación del cannabis. Su carrera de seis décadas estuvo marcada por la perseverancia y la dedicación, beneficiando con su trabajo a millones de pacientes.

Raphael Mechoulam fue uno de los miembros fundadores de la Sociedad Internacional de Investigación Cannabinoide (ICRS) y una figura de renombre en el campo de los cannabinoides. En un comunicado emitido tras su fallecimiento, la Sociedad se refiere afectuosamente a Mechoulam como "Raphi", lo que demuestra su carácter accesible y cordial, además de su increíble talento como académico. Las interesantes conferencias públicas que ha impartido el Dr. Mechoulam por todo el mundo son un testimonio de su sabiduría y pasión por la investigación del cannabis.

Último descubrimiento del Dr. Mechoulam: EPM301

La carrera del Dr. Mechoulam ha aportado grandes innovaciones al mundo de la marihuana, desde el descubrimiento y aislamiento del THC hasta la revelación de compuestos clave del sistema endocannabinoide. De hecho, el trabajo de esta gran figura académica es la base de muchas investigaciones actuales. En su último descubrimiento, logró crear un ácido cannabinoide conocido como EPM301, que se muestra como una gran promesa para el futuro farmacéutico.

En 2020, el año en que celebró su 90 cumpleaños, Mechoulam encontró la forma de estabilizar los ácidos cannabinoides previamente volátiles. En ciertos casos, estos compuestos ejercen unos efectos más potentes que sus equivalentes "activos", pero su falta de estabilidad hace que no sean buenos candidatos para su investigación y aplicación; al menos, hasta que Mechoulam entró en escena.

¿Qué son los ácidos cannabinoides?

Los ácidos cannabinoides son compuestos naturales sintetizados dentro de los tricomas glandulares de las plantas de marihuana, esas diminutas estructuras brillantes que forman una capa de "escarcha" reluciente en la superficie de los cogollos.

Puede que te sorprenda descubrir que el cannabis crudo contiene muy poco THC y CBD, ya que estos cannabinoides comienzan su vida como ácidos cannabinoides. Por ejemplo, el CBD (cannabidiol) está presente en forma de ácido cannabidiólico en las flores de marihuana crudas, y tiene una estructura molecular diferente a la del CBD, con un grupo adicional de átomos de hidrógeno, oxígeno y carbono, conocido como grupo carboxilo.

Cuando preparas una cazoleta con hierba rica en CBD y la enciendes para fumarla, el calor de la llama convierte el CBDA en CBD antes de que inhales el humo. El grupo carboxilo adicional se separa de la molécula, dando lugar al CBD, a través de un proceso llamado descarboxilación.

Cada vez que fumamos, cocinamos o vaporizamos marihuana, convertimos todos esos ácidos cannabinoides en sus correspondientes cannabinoides. Pero ¿a qué estamos renunciando en lo que respecta a los ácidos cannabinoides?

Lo cierto es que estos ácidos cannabinoides aportan sus propias características. Dado que tienen unas estructuras moleculares distintas, pueden influir en el cuerpo y el sistema endocannabinoide de una manera diferente. La investigación en curso^[1] sigue estudiando el potencial de los ácidos cannabinoides, con un interés especial en sus efectos sobre la respuesta inmunológica, el estado de ánimo, las molestias estomacales y las enfermedades degenerativas.

A pesar de sus propiedades únicas y prometedoras, los ácidos cannabinoides plantean un gran problema para las empresas que quieren desarrollarlos en forma de medicamentos y suplementos. El calor no es el único factor que los descarboxila y cambia su estructura. Si se almacenan durante largos períodos de tiempo o se exponen a los rayos UV, los ácidos cannabinoides también se pueden convertir en cannabinoides activos. Al menos, así era hasta que apareció el padre de la investigación del cannabis e hizo lo que mejor sabía hacer: revolucionar la ciencia cannábica.

EPM301 y CBDA

Mechoulam trabajó en varios laboratorios y con distintos equipos durante toda su carrera. En los últimos tiempos, lideró el equipo médico de EPM, un grupo farmacéutico cuyo objetivo es desarrollar nuevas terapias a partir de cannabinoides sintéticos.

EPM ha volcado todos sus esfuerzos de investigación en los ácidos cannabinoides. Reshef Swisa, el CEO de la compañía, ha declarado^[2]: “Mientras que todo el sector está trabajando con los compuestos que se descarboxilan a partir del momento en que la planta comienza a secarse, nosotros queremos centrarnos en investigar lo que sucede en la propia planta”.

Swisa también ha señalado el motivo por el que muchas farmacéuticas no están prestando realmente atención al cannabis. Dice que no muestran demasiado interés porque no se puede patentar la fórmula de una molécula natural.

Por otro lado, también ha identificado lo que podría ser el mayor desafío a la hora de trabajar con ácidos cannabinoides: “Los ácidos del cannabis son muy inestables, es decir, se descomponen en sus formas cannabinoides muy fácilmente. Si intentáramos extraerlos de la planta o consumirlos, el calor del cuerpo los descompondría y se descarboxilarían”.

Sin embargo, el equipo de EPM apoya la teoría de que los ácidos cannabinoides ofrecen unos efectos más potentes que los cannabinoides resultantes. Para abordar los problemas de patentabilidad y volatilidad, EPM reclutó la mente del genio Mechoulam.

Durante su trabajo como investigador en la empresa, el Dr. Mechoulam resolvió el problema de la descomposición de los ácidos cannabinoides. Desarrolló una técnica que modifica los ácidos y los mantiene lo suficientemente estables como para poder ser utilizados a escala industrial.

Mechoulam estabilizó el CBDA mediante un proceso químico llamado esterificación. Este procedimiento permite que el grupo carboxilo mantenga el control sobre el resto de la molécula de CBD, lo que significa que mantiene intacto el CBDA en situaciones en las que, de otro modo, la sustancia química se separaría.

Este descubrimiento no solo aumentó la estabilidad y, por tanto, la utilidad del ácido cannabinoide, sino que también permitió a EPM patentar esta forma de CBDA, a la que llamaron éster metílico del ácido cannabidiólico, o EPM301.

El EPM301 y sus posibles usos

Actualmente, los investigadores de la marihuana están analizando el potencial del CBDA para una serie de afecciones, como el dolor neuropático^[3] y el síndrome de Dravet^[4].

El propio Mechoulam habló brevemente sobre la investigación en curso^[5], diciendo: "Hemos comparado nuestro compuesto con los cannabinoides, pero también con los medicamentos del mercado actual", y agregó: "Por ejemplo, en el caso de la EII [enfermedad inflamatoria intestinal], hemos comparado nuestros compuestos con dos productos convencionales: la prednisona (esteroides) y un fármaco biológico. Y en ambos casos hemos comprobado que la actividad de nuestro compuesto es muy parecida a la habitual”.

El mítico investigador mantenía una perspectiva optimista con respecto a su última creación. Confiaba en que en los próximos años alcanzara un estatus similar al del CBD en el mercado.

Reshef Swisa comparte sus esperanzas sobre las posibles aplicaciones del EPM301 en el futuro. En general, hay buenas señales de que este ácido cannabinoide sintético pueda hacerse un hueco en el ámbito clínico.

Mechoulam: ¿Quién fue el padre de la investigación moderna sobre la marihuana?

El descubrimiento del Dr. Mechoulam ha dado lugar a una revolución de los ácidos cannabinoides. Una vez más, su genialidad allanó el camino hacia el futuro de la medicina basada en la marihuana. Aunque es un extraordinario hallazgo, tan solo muestra la superficie de las contribuciones de este hombre al mundo de la ciencia del cannabis.

Inicios en el mundo de la marihuana

Mechoulam nació en Bulgaria, pero sus padres lo llevaron a Israel en 1949. Allí estudió un máster en bioquímica en la Universidad Hebrea de Jerusalén en 1952, seguido de un doctorado en química en el Instituto Weizmann, en Rehovot.

Mechoulam demostró una clara inclinación por los compuestos químicos desde el principio. Con el tiempo, terminaría aplicando esos conocimientos dentro del campo del cannabis. Recordaba el inicio de su aventura cannábica en un complicado viaje en autobús en 1964. Después de que la policía israelí le entregase 5kg de hachís, Mechoulam tuvo que transportarlo de vuelta a su laboratorio en el Instituto Weizmann. Su equipo ya había descubierto la estructura química del CBD en 1963, y ahora tenían todo un bloque de compuestos químicos del cannabis con el que experimentar e investigar.

Descubrimiento y síntesis del THC y otros cannabinoides

El Dr. Mechoulam no tardó mucho tiempo en hacer su magia. Consiguió aislar el THC^[6] de ese mismo bloque de hachís, junto con su compañero de investigación Yehiel Gaoni. En un artículo titulado "Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish", ambos documentaron el proceso de cómo obtuvieron y descubrieron el cannabinoide psicotrópico a partir de material crudo.

Aunque Mechoulam y Gaoni se merecen todo el reconocimiento por este descubrimiento, debemos recordar que estaban continuando con el trabajo realizado durante décadas por parte de investigadores anteriores a ellos. Estos estudios incluyen los de Robert Cahn, el primero en aislar el CBN^[7], un producto de la degradación del THC. Un año después, en 1965, también fueron los primeros en sintetizar el THC^[8] en forma de dl-Δ1-tetrahidrocannabinol. Durante la siguiente década, Mechoulam y su equipo descubrieron las estructuras químicas de otros cannabinoides, como el CBG y el CBC, y varios ácidos cannabinoides.

Descubrimiento del sistema endocannabinoide (SEC)

Después del descubrimiento del THC, varios estudios en animales y humanos confirmaron que el THC es, en efecto, el principal compuesto psicotrópico de la marihuana. Sin embargo, los investigadores aún no sabían cómo produce sus efectos.

Los científicos conocían la naturaleza lipofílica del THC, gracias a la cual se une fácilmente a la grasa. Este descubrimiento dio paso a la teoría de que la molécula no actúa de una forma determinada en el organismo. Algunos investigadores creían que el THC penetra en el entorno graso de la membrana celular, donde flota y altera la conciencia por medio de algún tipo de mecanismo de acción.

El trabajo del Dr. Mechoulam cambió rápidamente este punto de vista. En la década de 1980, el padre de la investigación del cannabis y sus compañeros comprobaron que los cannabinoides actúan en el cuerpo^[9] a través de un mecanismo determinado. Este hallazgo dio lugar a la búsqueda de receptores cannabinoides en los tejidos de mamíferos.

Los investigadores descubrieron dos receptores acoplados a proteínas G, que forman lo que ahora conocemos como el sistema endocannabinoide canónico. En 1988, descubrieron el receptor CB1 (al que se une el THC para producir sus efectos) y en 1993, el receptor CB2.

La presencia de receptores cannabinoides en el tejido de los mamíferos dirigió su atención hacia la búsqueda de las moléculas de señalización endógenas que se unen a ellos. Mechoulam fue el primero en conseguirlo, liderando un equipo de investigación que llegó a la conclusión de que la anandamida (la molécula de la felicidad) actúa como activador del CB1, y que el 2-AG también interviene en la regulación del sistema endocannabinoide.

El Dr. Mechoulam también contribuyó enormemente a la investigación cannabinoide mediante el diseño y la síntesis de una serie de cannabinoides sintéticos nuevos que se utilizan para estudiar los receptores endocannabinoides, y que incluyen:

• HU-210: un análogo sintético del THC que se une a los receptores CB1 y CB2
• HU-308: una molécula diseñada para unirse al receptor CB2
• HU-580: una forma sintética del CBDA que ofrece más potencia que la molécula natural, y que se une a los receptores de serotonina

Una leyenda de la ciencia del cannabis

Mechoulam se ha ganado un lugar propio en el campo de la ciencia de la marihuana. Sus descubrimientos no solo han ayudado a entender mejor la planta de cannabis, sino también a tener una visión más completa del cuerpo humano y sus sistemas.

Le debemos mucho a este esforzado académico. El Dr. Mechoulam recibió numerosos premios a "investigadores altamente citados", y se encuentra entre el 1% de los investigadores más importantes del mundo por artículos citados en un determinado campo de estudio.

La editorial científica BioMed Central entrevistó a Mechoulam en 2020, y le pidió su opinión sobre el futuro de la investigación cannábica^[10]. Mechoulam dijo que le gustaría ver más ensayos clínicos en humanos sobre el cáncer y más estudios sobre el sistema endocannabinoide expandido. Esperamos que los deseos del doctor se hagan realidad en un futuro muy cercano.